Profesör Dr Seyhan İ Çelikoğlu

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı ve Akciğer Hastalıkları ve Tüberküloz Enstitüsü emekli öğretim üyesi

Türkiye’de Sarkoidosis’in Klinik Özellikleri” konusundaki  kapsamlı  klinik çalışmamız  1963 yılında o dönemde İ Ü İstanbul Tıp Fakültesine bağlı   Cerrahpaşa Hastanesinde  yer alan    Pnömo-fitizyoloji kürsüsünde başlatılmış, 1970 yılından itibaren İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Pnömoloji Bilim Dalında  ve 1996 yılından sonra da  Kadir Has Üniversitesi Tıp Fakültesinde devam etmiştir [1-4].

Çalışmanın başlatıldığı 1960 lı yıllarda sarkoidosis Türk tıp toplumunda daha ziyade    dermatologları ilgilendiren  nadir bir hastalık olarak kabul edilmekteydi. Literatür bilgilerine göre  teorik olarak başka organlarda da yerleştiği bilinmekle beraber, hastalıkların ayırıcı tanısında yer almıyordu. 1946-1952 yıllarındaki tıp öğrenciliğimiz sırasında patoloji hocamız  Prof Philip Schwarz’ın Genel Patoloji kitabında böyle bir hastalıktan  “Besnier – Boeck-Schauman hastalığı veya Benign Lymphogranulomatosis ”  adı ile bahis edildiğini hatırlıyorum. 1950 li yıllarından itibaren  dünya tıp  literatüründe bu hastalık  için sarkoidosis terimi kullanılmaya başlamıştır

1954 yılında  Londra  Brompton hastanesinde çalışırken sarkoidosis konusu ile yakından ilgilenen kurumun başkanı  Prof Scadding sayesinde bir çok vaka izlemek olanağını bulmakla  beraber Türkiye de  1963 yılına kadar şahsen hiç sarkoidosis vakası görmemiştim. 

1950- 1960 lı  yıllarda  sarkoidosis konusundaki uluslar arası klinik araştırmalarda   bir artış  gözlenmektedir. Bu dönemde dünya tıp literatüründe hastalığın İngiltere,  İskandinavya  gibi Kuzey Avrupa  Ülkelerinde ve Amerika Birleşik Devletlerinde özellikle  zenciler arasında nispeten daha sık görüldüğü, buna karşılık Akdeniz ülkelerinde, Orta ve Uzak doğuda ise tok denecek kadar çok seyrek rastlanıldığı kanısıhakimdi.

Sarkoidosisin etyolojisi bilinmediğinden ve hastalıktaki histo-patolojik  değişmeler spesifik  olmadığından bu dönemde  klinik araştırıcılar kesin teşhis konusunda güçlükle karşılaşmaktaydılar. Bazı klinikçeler hastalığın belirtilerinin çeşitli etkenlere bağlı bir sendrom olarak düşünmekteydiler. Klinik tablo hakkında bir görüş birliği yoktu.  Eskiden tarif edilen bir çok sendromun sonraları sarkoisosis hastalığının belirtileri olduğu anlaşılmıştır: (Örneğin parotis, uveitis ve fasiyal paralizi birlikteliğini ifade eden  Herdfort sendromu v.s gibi).

 Konu ile ilgilenen bazı araştırıcılar 1950 li yıllarında sarkoidosis teşhis kriterlerinin  standart bir hale getirilmesi için “Uluslar Arası Sarkoidosis Komitesi” adı altında bir çalışma gurubu oluşturdular.  Bu komite,  sarkoidosisin  insan organizmasının bütününü ilgilendiren  etiolojisi ve patogenezi bilinmeyen bir sistem hastalığı  olduğunu esas alarak,  klinik belirtilere  göre sarkoidosis düşünülen bir olguda sarkoidosis  teşhisinin kabul edilmesi için mutlaka  herhangi bir  organdan alınan   biyopside histopatolojik olarak  sarkoidosise uyan granülasyon dokusunun saptanması gerektiğini kararlaştırdı. Buna ek olarak benzer klinik belirtilerin ve benzer patolojik değişmelerin bulunduğu etiolojisi bilinen başka hastalıklara (özellikle tüberküloz) ait bakteriyolojik, immuno-biyolojik , biyokimyasal ve histo-patolojik verilerin kesinlikle negatif olduğunun gösterilmesinin gerekliliği  de ayrıca vurgulanmıştır.

Bu komitenin ön gördüğü sarkoidosise uyan klinik ve radyolojik belirtiler ve sarkoidoza uyan histopatolojik değişmeler aşağıda özetlenmiştir:

Klinik uygunluk:

1. Sarkoidosis ile uyumlu çok organ yerleşimine bağlı Klinik belirtilerin bulunması (örneğin çok organ yerleşimi, selim gidiş, herhangi bir organda önemli morfolojik değişmelere rağmen semptomların çok hafif olması v.s.)
2.  Akciğer radyografisinde sarkoidosis için karakteristik olmakla beraber spesifik olmayan bilateral hiler adenopati ve/veya diffuz mikronodüler bir  disseminasyonun  saptanması ( Akciğer radyografisinde   sarkoidosis için karakteristik radyolojik görünümlerin bulunmasına  rağmen hastada   hiç bir semptom ve klinik belirti bulunmayabilir);
3. Akciğer radyografisinde hiç bir bulgu saptanmadığı halde başka organlarda sarkoidosis’e uyumlu histopatolojik bulgular saptandığı takdirde ve  klinik gidiş uyumlu ise  olguda sarkoidosis teşhisi kabul edilebilir.

Histo-patolojik Uygunluk:

1. Herhangi bir organdan alınan biyopside “epitelioid histiyositlerden oluşan, fakat kazeifikasyon bulunmayan tüberküllerden ibaret granulasyon dokusunun saptanması (Langhans tipi dev hücreleri bulunabilir veya bulunmayabilir; non-kazeifiye nekroz görülebilir). 
2.  Histopatolojik bulguların saptanması sarkoidosis teşhisi için kesinlikle gereklidir. Ancak sarkoidosisin  histopatolojik görünümü   tüberküloz başta olmak üzere bütün granülomatöz hastalıklara çok benzemektedir. Bir histopatoloji preparatında  kazeifikasyon görülmesi tüberküloz teşhisine yöneltir, ancak  kazeifikasyon bulunmayan epitelioid granülasyon dokusu tüberkülozda da görülebileceğinden patologlar  biyopsi sonuçlarını  “sarkoidosise veya tüberküloz ile uyumlu epitelioid hücreli granülasyon dokusu” olarak rapor ederler.

Çalışmaya başladığımız tarihlerde Türkiye de  tüberkülozun çok yaygın ve sarkoidosisin   de çok nadir olduğu düşünüldüğünden patologlar biyopsilerde  kazeifikasyonsuz  granülasyon dokusu  görseler bile raporlarında  teşhisi  tüberküloz olarak bildiriyorlardı. Bu durumda son söz patologda olduğundan (dermatologların klinik bulgulara dayanarak kabul ettikleri sarkoidosis olguları dışında) bu dönemde Türk Tıp Literatüründe başka organlarda sarkoidosis yerleşimi konusunda fazla yayın bulunmamaktaydı. Bu yıllarda sarkoidosis  konusunda hocam Profesör İhsan Rıfat Sabarın  deri belirtileri   bulunan 5 sarkoidosis vakasını  inceleyen  bir monografisi yayınlamıştı.

Türkiye de başka organlarda yerleşimi bulunan sarkoidosis teşhisinin kanıtlanmasındaki güçlüğün aşılması  bakımından  sarkoidosis için  spesifik bir testin geliştirilmesinin çok yararlı olacağı bir gerçekti.

Nickerson, sarkoidosisin histopatolojik görünümünün  bir virüs hastalığı olan

“ lympho-granuloma inguinalis veya venereal lymphogranuloma” ya  çok benzediğini göz önüne alarak sarkoidosis’in de bir virüse bağlı olabileceğini düşünmüştür. Buna dayanarak   lympho-granuloma. inguinalis’ de kullanılan Frei Deri Testine benzer bir yöntemin  sarkoidosis teşhisi için yardımcı olabileceğini öne sürmüştür. Bu düşünceden hareket ederek sarkoidosisli bir hastadan çıkartılan   periferik bir  lenf bezini serum fizyolojikte  ezerek süspansiyon  haline getirmiş ve bu materyalin deri içine enjekte  edilmesinden ibaret bir test geliştirmiştir. Sarkoidosisli  hastalarda bu süspansiyonun enjekte edildiği deri bölgesinde   bir-iki  hafta içinde bir nodül  geliştiğini göstermiştir [ 5,6 ]. Kveim, bu deri  nodülünden biyopsi almayı  düşünmüş  ve  alınan nodülün  histopatolojik incelenmesinde sarkoidosis’e  uyan epitelioid histyositli granülasyon dokusunun bulunduğunu göstermiştir. Bu, teşhis bakımından önemli bir aşama sağlamıştır [ 7 ].

Ancak Nickerson-Kveim ( N – K) testi yalancı pozitifliğin  yanında    oldukça fazla yalancı negatifliğe rastlanıldığından yaygın bir kullanım alanı bulamamıştır. Bununla beraber,  sarkoidosisin bir virüse bağlı olmadığının kesinlikle anlaşılmasına rağmen, lenf bezi ekstresinin enjekte edildiği yerde sarkoidosis’in  histopatolojisine çok benzer bir reaksiyonun   oluşması değişik patogenez  teorilerinin  kurgulanmasına yol açmıştır.

1960 lı yıllarda Amerika Birleşik Devletleri,  New York Mount Sinai Hastanesi göğüs hastalıkları bölümü sorumlusu  Louis E Siltzbach, Nobel ödüllü Chase ile beraber bu tarihlerde neredeyse terk edilmiş    Nickerson-Kveim testinin sarkoidosis teşhisindeki değerini  araştırmak üzere bir bilimsel çalışma başlatmıştır [8-12].

İlk adımda test materyali olarak hangi organdan alınan dokunun uygun olacağını belirlemek üzere sarkoidosisli hastalardan biyopsi ile alınan çeşitli dokular incelemişlerdir.  Sarkoidosisin dalak yerleşiminden dolayı  hipersplenizmi olan bir hastada tedavi amacı ile çıkartılan  dalaktan hazırlanan test  materyalinin en  uygun doku ezmesi  olduğu görülmüştür. Siltzbach ve ar N - K test materyalini hazırlama  tekniğini geliştirmişlerdir. Buna göre  söz konusu dalağı özel bir kıyma cihazında çok ufak parçalara ayırdıktan sonra özel tamponlu bir sıvıda süspansiyon haline getirmişlerdir. Bu süspansiyonu differansiye santrifügasyona tabi tutarak 10 mikrondan büyük partiküllerin uzaklaştırılmasını sağlamışlardır. Bundan sonra doku süspansiyonunu özel bir membran karşısında diyaliz ederek  hemoglobin ve serum proteinleri  gibi solübl moleküllerin çözeltiden uzaklaştırılması sağlanmıştır. Böylece berrak renkli sarkoidosisli  bir dalağın süspansyonu elde edilmiştir. Bu materyal virüs dahil tüm yabancı organizmaları uzaklaştıracak şekilde sterilize edilmiş ve içine bir miktar fenol koyularak oda ısısında uzun zaman etkinliğini kaybetmemesi sağlanmıştır.

Bundan sonra test materyali  sarkoidosis teşhisi kesinleşmiş  hastalarda değişik konsantrasyonlarda deri içine enjekte edilerek optimum konsantrasyonun tesbiti sağlanmıştır. Bu işlem testin teşhis değerini olağan üstü arttırmasına rağmen serbest ticari amaçla üretilmesini engelleyen en önemli etken olmuştur.  Bu değerlendirmeden sonra aynı test materyali histopatolojik ve klinik olarak kesin sarkoidosis tanısı konulan hastalarda uygulanmış ve 75-80 % oranında pozitif olduğu saptanmıştır. Buna karşılık normal şahıslarda ve  tüberküloz, Hodgkin hastalığı, Krohn hastalığı, silikosis, asbestosis ve diğer granülomatöz hastalığı bulunan çok sayıda  hastada uygulanarak yalancı pozitifliğin  ancak 0,5-1 % gibi çok düşük bir  oranda olduğu kanıtlanmıştır. İşte bu çok ince değerlendirme yapılan ve Johnson isimli tek bir hastanın dalağından  önemli bir miktarda imal edilen test materyali uluslar arası sarkoidosis araştırması için araştırmacılara gönderilmiştir. Çalışmanın amacı sarkoidosisin bütün dünyadaki insanlarda oluşan tek b ir etkene bağlı bir fenomen olduğunun kanıtlanmasıdır. Aynı bir  test materyali değişik coğrafyalarda yaşayan çeşitli etnik guruplara ait  sarkoidosis li hastalarda aynı reaksiyonu verirse sarkoidosis in çevre ve ırka bağımlı olmayan tek bir antite morbid olduğunu kanıtlanacaktır.

Testin uygulanma tekniği: Test materyali bir tüberkülin şırıngası ile deri içine 0,2 ml enjekte edilir. Test yapılan yerin kaybolmaması için,  ucunda steril çini mürekkebi içeren başka bir iğne ile enjekte edilen noktaya tatuaj yapılır. Reaksiyon  varsa 3-4 hafta içinde enjeksiyon yerinde kırmızı esmer renkli 5-10 mm çapında bir nodül oluşur. Ancak testin pozitif kabul edilmesi için mutlaka 4 hafta sonra nodülden  biyopsi  alınarak histopatolojik olarak incelenmesi ve   epitelioid hücrelerden ibaret tüberküllerden oluşan kazeifikasyonsuz granülasyon dokusunun saptanması gerekir. Bu test biyopsisinde saptanan görünümün doğal sarkoidosis histopatolojisisi ile aynı olması çok ilginçtir.  Makroskopik nodül oluşsa bile histopatolojik olarak sarkoidoza uyan doku  saptanmıyorsa test negatif kabul edilir.

Siltzbach, geliştirdiği bu test  materyalini Dünyanın 5 kıtasındaki çeşitli ülkelerin  konu ile ilgili araştırıcılarına belirli bir protokol dahilinde uygulamak üzere göndererek  uluslar arası bir araştırma projesi başlatmıştır. Testi uygulayan araştırıcılar biopsi preparatlarını ve klinik bulguları  Mount Sinai hastanesine göndermek  sureti ile sonuçların tek elden değerlendirilmesi sağlanmıştır.

Böylece N – K test materyalinin,  sarkoidosis için uyumlu histopatolojik görünümü olan fakat klinik belirtileri uyumlu olmayan    veya bunun aksine klinik olarak sarkoidosis düşünülen fakat  biyopsi ile histolojik tanı sağlanamayan hastalarda şüpheli teşhisin teyidinde yararlı  bir test olduğu gösterilmiştir. Buna ek olarak, aynı bir  sarkoidosis hastasından elde edilen  dalak ekstresi  kullanılarak  uygulanan Nickerson-Kveim testinin değişik iklim ve ırklardaki sarkoidosisli hastalarda  aynı  sonuçları vermesi sarkoidosisin  bir sendrom olmayıp bütün dünyada aynı  patogeneze bağlı gerçek bir antite morbit olduğunu göstermiştir.

Siltzbach uluslar arası Nickerson-Kveim araştırmasının sonuçlarını 1963 yılında İtalya’ nın başkenti Roma’da bizim de katıldığımız  Uluslar-arası Tüberküloz Ünion’ unun kongresinde verdiği bir konferansta bildirmişti. Tüberkülozun yaygın  olması dolayısı ile Türkiye de sarkoidosisin tanısı  bakımından çok güçlük çektiğimizi belirterek  bu uluslar arası çalışmaya katılma  istediğimi bildirdim. Bunun  üzerine N – K test materyalinden belirli bir miktar araştırmacı tarafından kliniğimize gönderildi. Böylece bizim kürsü de uluslar arası araştırmaya katıldı.

Ancak yukarıda belirttiğimiz gibi bu tarihe kadar Türkiyede hiç bir sarkoidosis  vakası ile karşılaşmamıştım. Bununla beraber sarkoidosis’in Türk vatandaşları arzsında da bulunduğuna ancak tübeküloz olarak yorumlandığına inanıyordum. İlk olarak Patoloji kürsüsünde Profesör Bedrettin Pars, Talia Bali  Aykan ve Melih Tahsinoğlu’na başvurdum. Durumu ve teorimi açıkladım. Hepsi nur içinde yatsınlar konuyla ilgilendiler ve çalışmağa katılmayı kabul ettiler. Şükranla ifade etmek isterim ki bu hocalarım bu tarihten itibaren rastladıkları kazeifikasyon bulunmayan olgularla karşılaştıkları zaman  biyopsi raporlarında sarkoidosis ihtimali  olduğunu,  teşhisin teyidi için  N - K testi yapılmak üzere  fitizyoloji kürsüsüne başvurulmasının gerektiğini  önerdiler. Bu olguların N – K biyopsilerini de incelemeyi üstlendiler.

Daha sonraki yıllarda  Cerrahpaşa Tıp Fakültesi patoloji kürsüsünde çalışan tüm patolog arkadaşlar bu çalışmaya severek katıldılar. Böylece sarkoidosise uyan  histopatolojik bulgular hususunda bir konsensus oluştu. Çalışmaya katılan hocalar

N – K test yeri biyopsilerinde saptanan görünüm sayesinde  sarkoidosis histopatolojisini öğrendiklerini ifade etmişlerdir. Cerrahpaşadan yetişen bütün patologlar sarkoidosois teşhisinde çok deneyimli oldular.

İkinci adımda sarkoidosis için karakteristik radyografik bulguların slaytlarını yaparak  İstanbul un büyük hastanelerinde konferanslar tertipledim. Araştırma projesini açıklayarak ve sarkoidosis hakkındaki literatür bilgilerini teorik olarak aktardım. Eğer benzer belirtili hastaları olursa meslektaşlarımdan  N – K  testi için kliniğimize göndermelerini rica ettim. Gene minnetle ifade etmeliyim ki bir çok hekim arkadaşım bu davete icabet etti. Bu arada da o dönemde  İstanbul da yayınlanan “Türk Tıp Cemiyeti” ve “Tüberküloz “ mecmualarında N - K testi ve sarkoidosis hakkında literatür derlemeleri yayınladım. Böylece sarkoidosisten şüphe edilen hastalar kliniğimize gelmeğe başladı.

Bu dönemde organ biyopsi yeri olarak yerleşim varsa  deri, peri ferik lenf bezi, karaciğer iğne biyopsisi; ele gelen ulaşılabilir organ yerleşimi olmayan olgularda sağ skalen bölgeden  veya  gastrocnemius kasından kör biyopsi uyguluyorduk.  Nadir bazı vakalarda Toraks cerrahi kürsüsünde rahmetli Profesör Alaettin Vardar eski bir laringoskopla mediastinoskopi uygulamaktaydı. Çok karakteristik bilateral hiler adenomegali ve eritema nodozum bulunan olgularda yalnız N - K testi pozitifliği histopatolojik verifikasyon için yeterli kabul edildi.

Bütün organ ve N - K biyopsi  preparatları ve hastaların bulguları New York’a gönderilerek Silzbach tarafından da inceleniyor ve çok sevindirici olarak  bizim hocaların patolojik teşhisleri tamamen teyit ediliyordu. Bu suretle Türkiyede sarkoidosis olguları teşhis edilmeğe başladı. 1980 li yıllarda akciğer parenkim lezyonu bulunan olgularda  fiberoptik btonkoskopla tranbronşik parenkim biyopsileri uygulamağa başladık. Bu yöntem sarkoidosis  teşhis şansını çok yükseltti. Özellikle bronkoskopik gözlemde -normal görünse bile-  bronş mukoza biyopsilerinde granulasyon dokusu saptanma olasılığının çok yüksek olduğunu gördük. Bu bakımdan bütün  intratorasik yerleşimli sarkoidosis şüphesi bulunan olgularda ( tek başına mediastinal tutulum dahil ) bronş mukoza biyopsisinin rutin olarak uygulanmasını  öneriyoruz.

Bu arada bir sarkoidosois polikliniği oluşturarak teşhis koyduğumuz hastaları hayat boyu takip etmeğe çalıştık. Böylece sarkoidosisin hayat boyu gidişini izleme olanağı bulduk. Bu poliklinik pek çok öğrencime  ve  iç hastalıları ihtisası yapan hekim arkadaşlarıma sarkoidosis hastalığını tanıttı.

Uluslar arası N- K testi araştırması Türkiye de sarkoidosisin herhangi bir ülkedeki kadar sık rastlanabildiğini kanıtladı. Nitekim Akdeniz ülkelerinde çok seyrek kabul edilirken 1963 tarihinden bu güne kadar  histopatolojik olarak kanıtlanmış  600 olgunun tek bir merkezde saptanabilmesi bu görüşü desteklemektedir. Bazı ülkelerde sarkoidosisin yüksek oranda bulunması hastalığın daima ayırıcı tanıda düşünülmesi ve daha fazla teşhis olanağı bulunmasına bağlıdır. Cerrahpaşa hastanesinde 33 yıl izleme olanağını bulduğumuz sarkoidosis olgularımızın % 70-80 oranında hiç ilaç kullanmadan spontan olarak  iyileştiğini gördük. Bu bakımdan eğer sub-akut safhada şikayetsiz hastalarda kitle taramaları ile radyografi incelemesi yapılmamışsa pek çok hasta teşhis edilmeden iyileşmektedir. İskandinav ülkelerinde her yıl bütün toplum radyografik taramalardan geçirildiği için sarkodosis insidansı çok yüksektir.

Cerrahpaşa hastanesindeki klinik araştırma  sonucunda Türkiye de sarkoidosis in başlama, gidiş, klinik belirtilerinin hemen diğer ülkelerinkinin benzeri olduğu gösterilmiştir. Nitekim 1969-1971 yılları arasında New York Mount Sinai hastanesinde Siltzbach’ın kliniğindeki sarkoidosis hastaları ile Türkiyedeki sarkoidosis hastalarının özelliklerinin tamamen aynı olduğunu gözlemledik.

Bu çalışma ayrıca N – K testinin  her ülkede benzer sonuçlar vermesi  sarkoidosisin bölgesel dış etkenlerle ilgili olmayıp aynı etyolojiye ( billinmeyen) ve  patogeneze sahip bir antite morbid olduğunu  göstermektedir.

Bununla beraber tüberküloz prevalansının yüksek olduğu ülkelerde sarkoidosisin daha az ortaya çıktığına inanıyoruz. Bizim çalışmamızda 3  dekad  içinde teşhis edilen olgular istatiksel olarak  karşılaştırıldığı zaman  tüberküloz prevalansının hızla düştüğü üçüncü on yılda  tanısı konulan sarkoidosis hasta  sayısında çok önemli bir artış saptanmıştır. Bu tabiatı ile başka faktörlere de bağlı olabilir, ancak dikkate alınması gereken bir husustur.

Siltzbach’ın 1994 yılında vefatından  sonra N - K test materyalinin dağıtımı durmuştur. Bunun sebebi  hasta bir insandan alınan  dokudan  hazırlanan bir test materyalinin ticari üretiminin ilgi çekmemesidir. Özellikle her elde edilen yeni ürünün sarkoidosisli hastalarda denenerek  optimum konsantrasyonun araştırılması  ticari bir müessese için imkansızdır. Günümüzde sarkoidosisin histopatolojik teşhisi için biyopsi olanakları çok gelişmiştir. Mediastinoskopi, torakoskopi ve en önemlisi fleksibl bronkoskopi ile bronş mukoza ve parenkim biyopsileri yeterli olmaktadır.

SONUÇ: N – K  Testi  sarkoidosisin Türkiye’de tanınmasını sağlamakta çok yararlı olmuş ve  görevini tamamlayarak uygulama alanından  çekilmiştir. Bu yazı vesilesi ile anılarımı meslektaşlarım ile  paylaşmak

 ve beni katkıları ile destekleyen müteveffa  hoca ve meslektaşlarımı ve Louis E Siltzbach’ı anmak olanağını bulduğum için çok mutluyum.

REFERANSLAR

1-       Çelikoğlu İ. S. Sarkoidosis teşhisinde Nickerson –Kveim Testi (N-K- Testi). Tüberküloz. 1965; 19: 94-99.

2-       Çelikoğlu İ.S., Berktin K. Sistemik sarkoidosisin teşhis kriterleri. Türk Tıp Cemiyeti Mecm. 1967; 33.144- 150.

3-       CELIKOGLU, I.S., Sarcoidosis in Turkey and Results of Kveim Testing. In  J. Turiaf and Chabot (Eds), La Sarcoidose, Paris, Mason, 1967, pp 378-381.

4-       CELIKOGLU, I.S., SILTZBACH, L.E. A study of sarcoidosis and  leprosy in Turkey employing the Kveim reaction. Dis Chest, 1969; 55: 400-404.

5-       WILLIAMS, R.H., NICKERSON, D.A.  Proc Soc Exper Biol& Med. 1935; 33: 403- 408.

6-       NICKERSON D A , quoted by APPEL, B .: Sarcoid. Arch Derm Syph. 1941; 43: 172-178.

7-       KVEIM A: En nyog Spesifik Kutan-Reacktyon ved Boecks Sarcoid.  Nord Med. 1942; 9: 169 - 172.

8-       SILTZBACH, L. E., EHRLICH J. C. Amer J Med.  1954; 16: 790-794.

9-       CHASE M W, Amer Rev Resp Dis. 1961; 83: (pt. 2): 86- 89.

10-   SILTZBACH L. E.: Am Rev Resp Dis. 1961;  83 (pt,2): 89-92.

11-   CHASE MW , SILTZBACH L.E. : Excerpta Med Int Cong Ser. 1961; 42:58 -65.